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学术 | 肿瘤类器官,医学科技的崭新篇章

update time:2024-03-01 10:04:58Number of clicks:319

肿瘤类器官为更准确的癌症研究带来新希望


传统的二维(2D)细胞系培养和患者来源的肿瘤异种移植物(PDTXs)长期以来被用作肿瘤研究模型,并为肿瘤研究做出了巨大贡献。然而,这两种模型在临床应用中存在许多局限性。2D细胞系培养无法模拟免疫系统、肿瘤微环境、基质区和器官特异性功能。肿瘤细胞系经过多次传代后原始肿瘤的遗传异质性缺乏,PDTXs在老鼠体内出现肿瘤进化。这就需要研究人员在体外构建出具备与原发肿瘤相似的遗传特征,能够反映患者的疾病进展和治疗靶点的研究模型,以更准确地研究相关调控疾病并精准预测患者对药物的反应。

肿瘤类器官是将患者来源的新鲜肿瘤组织经体外三维(3D)细胞培养系统建立的、与患者肿瘤特征高度相似的一种立体模型。肿瘤类器官将患者肿瘤组织分离获得的肿瘤细胞(含有肿瘤干细胞)在加入一定的细胞因子和小分子建立类似体内的微环境中进行3D培养,形成微型肿瘤模型,其具有与来源肿瘤组织相似的结构特征和功能特性, 而且能够在体外3D培养体系中稳定扩增,可以模拟体内肿瘤特征及肿瘤细胞异质性(图1)。

目前,目前研究人员已经开发出多种肿瘤类器官培养方法,例如,基质法、悬滴法、摇瓶法、器官芯片、3D 生物打印和基因工程等。通过优化各种培养条件成功产生了各种类型的肿瘤类器官,包括肝癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等。

图1:肿瘤类器官建立流程(doi: 10.1186/s13045-018-0662-9)


肿瘤类器官的应用方向


  • 肿瘤发生及抗肿瘤机制研究


肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积,大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变,但并非所有的突变都会诱发肿瘤,不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制,由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程,目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起,为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性,成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外,肿瘤类器官作为体外培养体系,非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用,将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。


  • 肿瘤治疗药物筛选与研发


肿瘤类器官在药物筛选中的研究主要是建立肿瘤类器官模型和肿瘤类器官库,用以评价药物抗肿瘤活性和毒性,确定药物作用靶点以及药敏性筛查等。肿瘤类器官是药物开发与筛选的优良技术平台。肿瘤类器官可高度保持肿瘤的异质性、组织病理学特征、遗传特征和分子生物学特征等,可以模拟特定肿瘤类型及其癌症驱动基因突变,是更接近真实病理生理学状态的人类癌症模型。


  • 癌症精准医疗


目前,癌症患者的临床治疗方案是不同患者接受相同剂量和次数的药物。由于个体差异的存在,这样的方案并不能最大程度地发挥药物的作用效果。而精准医疗则是为一群基因、生理或病理相似的患者量身定制用药方案,以期达到最佳的治疗效果,从而实现个性化用药。由于肿瘤类器官具有遗传稳定性,能保存患者肿瘤的异质性,即肿瘤类器官类似于体内肿瘤的克隆体,因此肿瘤类器官能够代替患者体内肿瘤做各种药物敏感性体外测试。此外,肿瘤类器官较全基因组测序更加准确,测试的结果可用于指导个性化用药,并且培养成功率高、周期短,将其应用于个性化用药研究还能够节约成本、提高效率。应用肿瘤类器官作为高通量药筛平台对临床抗癌治疗的患者的特异性测试结果展现了极高的临床相关性和预测有效性,是肿瘤类器官作为癌症治疗领域新兴技术的重要应用方向。国内外目前共有超过40项大型类器官临床相关研究项目,其研究单位和临床注册主体多为医院,肿瘤类器官用于检测靶向药和免疫治疗的敏感性在未来还有极大的发挥空间和应用潜力。


  • 免疫治疗


免疫治疗是一种新颖而有前景的肿瘤治疗策略,利用患者自身的免疫系统来杀死肿瘤细胞。免疫治疗的先决条件是恶性细胞表现出足够的免疫原性来触发足够的免疫反应。癌细胞的突变状态,有助于新抗原的产生,激活免疫反应。多项研究为类器官技术在免疫治疗中的应用带来新的希望。将类器官与免疫细胞进行体外共培养,可以扩增免疫细胞,增强免疫反应,为后续的免疫治疗提供强而有力的保障。

图2 :肿瘤类器官的应用(doi: 10.1016/j.xcrm.2020.100161)


结语


目前用于肿瘤治疗的药物以及个性化用药的技术都在飞速发展,为癌症患者带来了更多的希望。肿瘤类器官能够保持肿瘤特有的异质性,并能模拟体内三维环境,从而被广泛应用于肿瘤治疗药物的筛选和个性化用药。随着研究的不断深入,肿瘤类器官作为体内肿瘤的良好再现,在未来也将对人类的健康作出巨大贡献。


参考文献:

[1]  Xu H, Lyu X, Yi M, Zhao W, Song Y, Wu K. Organoid technology and applications in cancer research. J Hematol Oncol. 2018;11(1):116. Published 2018 Sep 15. doi:10.1186/s13045-018-0662-9.

[2]  Jiang S, Zhao H, Zhang W, et al. An Automated Organoid Platform with Inter-organoid Homogeneity and Inter-patient Heterogeneity. Cell Rep Med. 2020;1(9):100161. Published 2020 Dec 22. doi:10.1016/j.xcrm.2020.100161.

[3]  Kretzschmar K. Cancer research using organoid technology. J Mol Med (Berl). 2021;99(4):501-515. doi:10.1007/s00109-020-01990-z.

[4]  Tuveson D, Clevers H. Cancer modeling meets human organoid technology. Science. 2019;364(6444):952-955. doi:10.1126/science.aaw6985.


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